الثلاثاء، 25 أكتوبر، 2016

مرض تشقق الجلد

مرض تشقق الجلد Xeroderma Pigmentosum (XP)
هذا المرض هو مرض وراثي يصيب البشر .. و هو نادر الحدوث ...
يسبب هذا المرض مشاكل جلدية كجروح و بقع ذات ألوان تتدرج بين البني و الأحمر و الوردي أحيانا لدى التعرض للشمس  .. و هو أشبه بحالة متفشية من سرطان الجلد
إن هذا المرض تسببه طفرة تقع في بضع جينات ..  جميعها لها دور في Nucleotide Excision Repair  منها :
·   XPA الذي يشفر البروتين الذي يربط المواقع المتضررة و يساعد على تجميع بروتين آخر يلعب دور في نفس عملية التصليح ذاتها
·   XPB و XPD ... هما جزء من TFIIH  و بعض الطفرات التي تطرأ في XPB وXPD    تتسبب في الشيخوخة المبكرة ..
·        XPF , الذي يقص السلسة من طرف 5' من الضرر
·        XPG  , الذي يقص السلسة من طرف 3'  من الضرر

-  يوجد نوع من تصليح الDNAبطريقة NER ... تسمى الآلية ب Transcription-Coupled.. أوالية تصليح النسخ المضاعف ..
هذه الآلية تقوم بالتصليح بشكل سريع جدا و فعال
و تحدث في الخلايا التي تتضاعف و تنسخ جيناتها بشكل سريع .. و لسلسة الDNAالذي يعمل أساس لعملية النسخ
يحدث هذا التصليح على XPB, XPD و بعض الجينات الأخرى ..  بشكل أساسي و البروتينات التي تقوم بالوظيفة الفعالة هي بروتينات  CSA و CSB ... (الطفرات فيها تسبب فوضى في الكروموزومات تؤدي لمتلازمة كوكاين Cockayne's syndrome )
يساهم منتج CSB في النواة مع  RNA polymerase II  ... المسئول عن تشكيل الRNA الرسول (mRNA)  ليشكل وصلة بين في النسخ و التصليح  لدوره المشترك في العمليتين
يمكن اختصار جميع ما ذكرت فيما يلي :
إذا قام RNA polymerase II, بالمرور على السلسلة المنسوخ منها في الDNAو التقى مع قاعدة متضررة .. يمكن أن يوظف بروتين آخر ...  مثل البروتينات CSA و CSB.. ليقوم البروتين المستدعى بالتصليح الفوري للقاعدة المتضررة قبل إنهاء النسخ
1-           تصليح عدم التوافق   Mismatch Repair (MMR)
يحدث هذا التصليح في النيوكليوتيدات السليمة تركيبيا  ..لكن  التي تعاني من أخطاء في الاقتران ... تنافي ما وضعه واستون و كريك Watson-Crick  بخصوص اقتران النيوكليوتيدات ..  (A>><<T, C >><<G)
و هذه الطريقة قد تستخدم إنزيمات مستعملة في العمليتين لسابقتين (BER) و (NER) .. و أيضا استعمال إنزيمات أخرى لم تدخل في العمليتين مختصة لهذه الوظيفة
التعرف على مكان عدم التوافق يتطلب بعض البروتينات من ضمنها بروتين مشفر في الجين MSH2.و قص عدم التوافق يتطلب بروتينات اخرى مختلفة و تتضمن البروتين المشفر في الجين MLH1.إن نقص الجينات MLH1و MSH2 يؤدي إلى سرطان كولون موروث .. إذ يعتبر هذان الجينان مخمدات للتورم
الآلية المحددة للتعرف على عدم التوافق في الDNAالبشري غير مكتشفة حتى الان ..
اما في بكتيريا
E.coli   فيتم التعرف  عن طريق methylase (مفكك لمركبات ميثيل) يدعى "Dam methylase"  الذي يستطيع أن يُميثلَ كُلّ الأدينين الذي يقع ضمن سلسلة (5')GATC  ,بعد تصنيع ال DNAيتميثل الشريط المنسوخ منه .. أما الشريط المنسوخ ( اي الجديد ) لم تتم ميثلته , هكذا يمكن أن يحدث اختلاف بين الشريط الأصلي و المنسوخ
·   تبدأ عملية التصنيع بالبروتين MutS الذي يرتبط بالثنائيات الغير متوافقة .. ثم يقوم البروتين MutL  بربط هذا المعقد و ينشط عمل بروتين آخر هو MutH ليقوم بنفس المهمة
·        تفعيل MutH ينتج عنه شق السلسلة GATC عند السلسة المنسوخ منه الDNA
·   ثم تتم ازالة القطعة  المشقوقة في السلسلة ذات عدم التوافق بفعل إنزيم exonuclease  و بمساعدة helicase II  و بروتين SSB ...
·   إذا حدث الشق عند الطرف 3' من عدم التوافق ستتم هذه الخطوة بفعل إنزيم exonuclease I الذي يقوم بإنزال السلسة الوحيد فقط في الجهة 3' نحو الجهة 5'  
·   أما إذا حدث الشق عند الطرف 5'  من مكان عدم التوافق فتحدث العملية بفعل انزيم exonuclease VII أو  RecJ
·        و تقوم الأنزيمات polymerase III و DNA ligase بإملاء الثغرة التي تخلفها الخطوات السابقة
·   المسافة بين طرف  GATC و نقطة عدم التوافق قد تتعدى على 1000 زوج قاعدي  لذا فيعتبر تصليح عدم التوافق غير مجدي

تصليح عدم التوافق في حقيقيات النوى قد يكون قريب جدا منه في بكتيريا  E.Coli  , و قد اكتشف وجود MutS و MutL في الخميرة و في الثديات   و في حقيقيات نوىاخرى     ,
 MSH1 و MSH5 مماثلات ل MutS      و MLH1 و  PMS1 و PMS2  مماثلات أيضا ل MutL
      هذا الجدول مقارنة بين الإنزيمات المستخدمة في آليات تصليح الDNA

كسر سلاسل ال DNA   و تصليحها
الإشعاعات و المواد الكيميائية قد تؤدي إلى كسر احد أو كلا سلاسل الDNA

كسر في سلسلة واحدة

 

كسر مضاعف ( في السلسلتين)

1-  الكسور في السلسة الواحد Single-Strand Breaks (SSBs)

يتم تصليح هذه الكسور باستخدام نفس الانزيمات المستخدمة في نظام تبديل القاعدة التضررة  (BER).   

2- الكسور المزدوجة في كلا السلستين Double-Strand Breaks (DSBs)

هناك اليتان  تحاول فيها الخلية تصليح الكسور المكتملة في جزيئة الDNA
·   خاصا ( يدعى Ku ) للتعرف على المناطق المسورة و الارتباط بالنهايات المسكورة و وصلها ببعضها مرة أخرى. هذا  الأمر سيتم بشكل أفضل إن وجدت النيوكليوتيدات المكملة ..  لكن يمكن أن يتم بدونهم ... هذا النوع من الانضمام يسمى أيضا Nonhomologous End-Joining (NHEJ)... أي ارتباط النهايات غير المتماثلة ...
-         الخطأ في الارتباط قد يسبب أخطاء في الترجمة مما يؤدي إلى الكثير من المشاكل الوراثية و الطفرات
·        إعادة التجميع المتماثل : هنا تصلح النهايات المكسورة باستخدام معلومات على الجزء السليم



ليست هناك تعليقات:

إرسال تعليق